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Pharmaceuticals 2023 - Publicado el 7 de noviembre de 2023

Instituto Ocular de Henan, Hospital Público Universitario de Zhengzho, Hospital Público Provincial de Henan

Artículo original en inglés: https://www.mdpi.com/1424-8247/16/11/1567

Abstracto

El hidrógeno molecular (H2) es un gas incoloro, inodoro e insípido que muestra características no tóxicas en altas concentraciones. El H2 puede aliviar el daño oxidativo, reducir las reacciones inflamatorias e inhibir las cascadas de apoptosis, induciendo así efectos protectores y reparadores en las células. El H2 puede transportarse al cuerpo en forma de H2 gaseoso, agua hidrogenada, solución salina rica en hidrógeno o H2 producido por bacterias intestinales. La evidencia acumulada sugiere que el H2 protege contra múltiples enfermedades oftálmicas, incluidas cataratas, síndrome de ojo seco, retinopatía diabética y otros campos. En particular, el H2 se ha probado en el tratamiento del síndrome de ojo seco y la lesión endotelial corneal en la práctica clínica. Este gas medicinal ha traído esperanza a los pacientes que padecen ceguera. Aunque el H2 ha demostrado potencial terapéutico prometedor y amplias perspectivas de aplicación, aún se necesitan más estudios a gran escala con más pacientes para determinar su modo de aplicación y dosis óptimas. En este artículo hemos revisado las características básicas del H2 y sus efectos terapéuticos en enfermedades oftálmicas.

1. Introducción

El hidrógeno molecular (H2) es un gas diatómico incoloro, inodoro e insípido con un tamaño molecular pequeño. El H2 puede cruzar fácilmente las barreras biológicas, penetrar en el tejido y eliminar eficazmente el exceso de especies reactivas de oxígeno . Además de su capacidad antioxidante, el H2 también tiene características antiinflamatorias, antiapoptosis y citoprotectoras en las mitocondrias. Los nuevos experimentos con animales y estudios clínicos han utilizado el H2 en el tratamiento de enfermedades oculares y han demostrado un potencial terapéutico prometedor. Por ejemplo, el H2 puede prevenir una reducción de la estabilidad de las lágrimas en pacientes y ejerce efectos terapéuticos sobre las enfermedades oculares oxidativas en modelos animales.

En las últimas décadas, el estrés oxidativo ha sido reconocido como un factor patogénico crítico de diversas enfermedades oculares, como la distrofia corneal endotelial, terigión, glaucoma, cataratas, uveítis, retinopatía y neuropatías ópticas. El estrés oxidativo puede afectar la estructura del tejido, aumentar la permeabilidad vascular y promover la neovascularización en el ojo.

2. Ventajas y potenciales del hidrógeno molecular en el tratamiento de enfermedades oculares

El peso molecular del H2 es el más pequeño de la naturaleza. El pequeño peso molecular y la baja densidad confieren al H2 una capacidad extremadamente fuerte para penetrar rápidamente en los tejidos. El H2 es muy suave y seguro en el tejido humano, sin alterar las reacciones metabólicas redox normales ni afectar la función fisiológica de las especies reactivas de oxígeno en la señalización celular. Una vez que se produce un exceso de especies reactivas de oxígeno para inducir estrés oxidativo en las células, el H2 puede atacar eficazmente el NO2 y el OH, que son los principales radicales libres citotóxicos. En 2007, Ohsawa et al. Informó por primera vez que el H2 es un antioxidante selectivo cuando se administra mediante difusión rápida gaseosa en tejidos y células. A diferencia de otros gases terapéuticos, el H2 no induce ninguna toxicidad incluso en altas concentraciones. Estas ventajas hacen del H2 un excelente candidato para el tratamiento de enfermedades oculares ( Figura 1 ). En la práctica oftalmológica, las barreras biológicas dinámicas y estáticas son las más desafiantes, ya que afectarán la biodisponibilidad de los fármacos tanto en el segmento anterior como en el posterior. Por ejemplo, las gotas para los ojos representan aproximadamente el 90% de los medicamentos oftálmicos para las enfermedades oculares del segmento anterior, pero sólo entre el 1 y el 5% del fármaco aplicado permanece en la superficie ocular durante un tiempo suficientemente largo.

En conjunto, estas barreras en capas dificultan el transporte de la mayoría de los fármacos terapéuticos al interior del ojo. Sin embargo, el H2 puede cruzar rápidamente estas barreras biológicas y entrar en las membranas celulares e incluso en las mitocondrias y los núcleos debido a su poderosa capacidad de penetración. Además, el H2 puede eliminar selectivamente las especies reactivas de oxígeno basándose en su reducibilidad única de manera selectiva sin citotoxicidad. Por lo tanto, debido a sus características superiores, el gas H2 tiene un inmenso potencial para una investigación exhaustiva de diversas enfermedades oftálmicas.

Figura 1. Aplicaciones emergentes del hidrógeno en el tratamiento de las diversas enfermedades oftalmológicas.

3. Mecanismos subyacentes a los efectos terapéuticos del hidrógeno molecular

El H2 puede penetrar fácilmente las biopelículas en comparación con los antioxidantes clásicos y es capaz de eliminar específicamente los radicales libres citotóxicos ( Figura 2 ). Para determinar las especies de radicales libres reducidas directamente por el H2 , los investigadores han probado la reactividad del H2 con especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno preparadas artificialmente en experimentos sin células. Los resultados muestran que el H2 puede neutralizar directamente los radicales libres y generar agua, inhibiendo así las reacciones primarias en cadena de estos. Sin embargo, el H2 no afecta directamente los niveles de otros radicales libres más complejos que desempeñan funciones esenciales en la transducción de señales. Además de aliviar directamente el estrés oxidativo, el H2 también puede promover la expresión de enzimas antioxidantes endógenas.

Figura 2. Principios fundamentales que subyacen a los efectos terapéuticos del H2 en patologías oftalmológicas.

El H2 también ejerce efectos protectores a través de propiedades antiinflamatorias. La evidencia emergente sugiere que el H2 puede inhibir la liberación de citocinas proinflamatorias. Un estudio reciente muestra que el H2 es capaz de mejorar la fagocitosis mediada por macrófagos e inhibir el reclutamiento de neutrófilos en la ubicación de la lesión. Además, se ha documentado que el H2 alivia la inflamación al mitigar el nivel de expresión de los miembros de la familia de la proteína inflamatoria de macrófagos 1, citoquina que puede inducir la liberación de mediadores proinflamatorios.

El H2 puede inhibir la activación de cascadas apoptóticas en múltiples tipos de tejido. La apoptosis está implicada en la patología de diversas enfermedades oftalmológicas, como el glaucoma, la retinitis pigmentosa, las cataratas, el retinoblastoma, la isquemia retiniana y la retinopatía diabética. El H2 puede proteger el tejido ocular modulando la expresión de factores relacionados con la apoptosis. El H2 también inhibe la apoptosis mediante la regulación de la transducción de señales dentro y entre vías específicas.

La ferroptosis es una modalidad de muerte celular que se caracteriza por la acumulación de peroxidación lipídica dependiente del hierro. Además de proteger la integridad celular al reducir la producción de elementos de peroxidación lipídica, el H2 también puede inhibir la ferroptosis al mejorar el estrés oxidativo. Esto debe atribuirse a algunos puntos en común y a la superposición entre las vías de señalización H2 y la ferroptosis. El estrés oxidativo puede inducir la peroxidación lipídica de los fosfolípidos en la membrana celular, lo que lleva a la ferroptosis de las células. El H2 puede bloquear significativamente la aparición de este proceso al inhibir la peroxidación lipídica. En este contexto, el mecanismo antiferroptosis debería ser parcialmente responsable de los efectos beneficiosos mediados por el H2.

4. Enfoques actuales de administración del hidrógeno molecular

4.1. Gas de hidrogeno

Los enfoques comunes de la terapia con gas H2 incluyen la administración a través de una mascarilla, una cánula nasal o un circuito de ventilación. El H2 debe prepararse y almacenarse mediante generadores de gas o tanques de presión, lo que hace que la terapia con gas con H2 sea difícil de implementar en determinadas situaciones.

4.2. Agua hidrogenada

El agua rica en hidrógeno se refiere a agua con hidrógeno gas disuelto. Actualmente, se han desarrollado varios métodos comunes para producir agua hidrogenada. Normalmente, el agua hidrogenada utilizada en experimentos contiene una concentración de hidrógeno de 1,2 ppm o superior.

El agua hidrogenada puede administrarse de varias maneras, como por vía oral  o gotas. En la práctica oftalmológica el agua hidrogenada se aplica mediante colirios locales. A través de este enfoque de administración, el agua hidrogenada puede contactar directamente con los tejidos oculares, penetrar rápidamente el epitelio corneal y entrar en el interior del globo ocular.

5. Efectos terapéuticos mediados por hidrógeno molecular sobre las enfermedades oculares

La luz atraviesa cada capa del ojo, lo que lleva a la generación de un volumen significativo de radicales libres. Los factores externos que dañan el ojo, como la hiperglucemia prolongada y el aumento de la presión intraocular, aceleran el proceso de estrés oxidativo. En consecuencia, la investigación centrada en radicales libres se ha expandido en diversas patologías oculares, abarcando afecciones como glaucoma, cataratas, DMAE y retinopatías. Se plantea la hipótesis de que el desarrollo de estas enfermedades se produce cuando existe un desequilibrio entre la generación de radicales libres y la capacidad del organismo para neutralizarlas con mecanismos de defensa naturales, incluida la producción de antioxidantes endógenos. El H2 es muy adecuado para prevenir o mejorar enfermedades oculares debido a sus propiedades únicas. En comparación con la mayoría de los antioxidantes conocidos, el H2 posee características de distribución ventajosas. Tiene la capacidad de permear las biomembranas y difundirse a través de compartimentos celulares clave como el citosol, las mitocondrias y el núcleo. Entonces, el H2 es capaz de eliminar específicamente los radicales libres citotóxicos (•OH y ONOO − ), como una reacción redox típica. El H2 también puede aumentar la expresión de los mecanismos Nrf2 y las enzimas antioxidantes endógenas, incluidas NRF2, SOD, PGC-1α, glutatión peroxidasa, glutatión reductasa, glutatión S-transferasa, etc. Además, la terapia con H2 también puede reducir las expresiones de factores de transcripción de estrés como NF-kB, ejerciendo así efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos en las células oculares.

5.1. Efectos terapéuticos mediados por hidrógeno molecular sobre el síndrome del ojo seco

El síndrome del ojo seco es una enfermedad común de la superficie ocular que puede provocar inflamación, sensación de cuerpo extraño y visión borrosa en los pacientes. Puede ser causada por la producción reducida de lágrimas, la evaporación excesiva de las lágrimas o una combinación de estos dos procesos. La evidencia acumulada sugiere que la radiación ultravioleta, los contaminantes (particularmente PM 2.5, gaseosos, ozono), el envejecimiento y los antígenos microbianos conducen a un aumento de radicales libres en la película de líquido lagrimal. Estos radicales libres sin oposición pueden dañar directamente estructuras como la capa lipídica lagrimal y la vaina de mielina del nervio de la superficie ocular. Las radicales libres también causan estrés celular, lo que conduce a disfunción de las células epiteliales y caliciformes de la superficie ocular, inflamación y endoteliopatía vascular, lo que en última instancia resulta en inestabilidad de las lágrimas. El H2 se absorbe a través de la mucosa del intestino delgado e ingresa al torrente sanguíneo a través de los capilares de las vellosidades del intestino delgado. Una vez absorbido en el torrente sanguíneo, el H2 se transporta a través del sistema circulatorio a diversas células y tejidos de todo el cuerpo, incluido el globo ocular.

5.2. El hidrógeno molecular protege la córnea de las quemaduras alcalinas

El H2 ejerce efectos beneficiosos no sólo a través de reacciones directas con radicales libres sino también a través de vías indirectas que involucran diversos factores antioxidantes. Incluso después de suspender la administración de H2 durante más de 6 h, estas actividades beneficiosas aún podrían detectarse en el tejido de la córnea.

5.3. Efectos terapéuticos mediados por hidrógeno molecular sobre el daño corneal inducido por rayos ultravioleta B

Un estudio reciente muestra que la irrigación de la córnea con una solución de H2 puede suprimir eficazmente el estrés oxidativo corneal causado por la irradiación UVB, reduciendo así la inflamación corneal y promoviendo una curación corneal beneficiosa.

5.4. Los posibles efectos terapéuticos sobre la disfunción endotelial corneal

Se ha comprobado que irrigar los ojos una solución de H2 puede mejorar la supervivencia y la función fisiológica de las células endoteliales corneales al inhibir las cascadas apoptóticas. Además, el H2 puede mitigar el estrés oxidativo en el tejido corneal a través de la vía NF-κB/NLRP3 y la vía FOXO3A/P53/P21.

5.5. Efectos terapéuticos mediados por hidrógeno molecular sobre las cataratas

Recientes estudios sugieren que las soluciones hidrogenadas tiene un efecto de rescate en el desarrollo de cataratas.

5.6. Los posibles efectos terapéuticos contra la uveítis

El H2 puede ayudar a mitigar la producción de radicales libres en el tejido de la úvea y aliviar los síntomas en pacientes con uveítis.

5.7. Efectos terapéuticos mediados por hidrógeno molecular sobre la retinitis pigmentosa

Un estudio ha demostrado que beber agua hidrogenada mejora la supervivencia y la función de los fotorreceptores. Como lo demuestra el examen de tomografía de coherencia óptica, el grosor de la retina del grupo tratado con agua hidrogenada es significativamente mayor que el de los controles no tratados. También el análisis histopatológico y morfológico, así como el análisis de secuenciación de ARN (RNA-seq) muestran que existen diferencias significativas. En conjunto, estos resultados muestran que beber agua hidrogenada ejerce un efecto neuroprotector sobre la muerte de las células de los conos.

5.8. Efectos terapéuticos mediados por hidrógeno molecular sobre la retinopatía diabética

Los estudios indican que el estrés oxidativo no solo impulsa la progresión de la retinopatía diabética, sino que también plantea un desafío para su reversión debido a la acumulación de moléculas dañadas y radicales libres, incluso con niveles de glucosa en sangre bien mantenidos. El tratamiento con hidrógeno puede inhibir la apoptosis caspasa en las células de la retina, reducir la permeabilidad vascular y aliviar el adelgazamiento de la retina en el modelo de rata. El tratamiento con H2 mitigó la disminución de las amplitudes de las ondas b y los potenciales oscilatorios, la degradación de BRB y los cambios histológicos en la retina interna en ratas con diabetes. El hidrógeno mejora el estrés oxidativo y mejora la actividad de la enzima antioxidante en las ratas con retinopatía diabética. Los investigadores encuentran que el tratamiento con hidrógeno alivia la neovascularización de la retina al inhibir los niveles de ARNm y proteína de las expresiones de VEGF.

5.9. Potencial terapéutico del hidrógeno molecular en el glaucoma

El glaucoma es un grupo de enfermedades neurodegenerativas que se caracteriza por daño a la cabeza del nervio óptico, muerte progresiva de las células ganglionares de la retina y defectos del campo visual. La evidencia acumulada obtenida de investigaciones clínicas y experimentales sugiere de manera convincente que el estrés oxidativo está implicado en la pérdida de glaucoma. El estrés oxidativo puede alterar la estructura de la red trabecular y provocar la obstrucción del humor acuoso. El H2 puede ralentizar el desarrollo del glaucoma y rescatar las células ganglionares de la retina. Estos hallazgos resaltan que el H2 puede convertirse en un tratamiento clínico eficaz para el glaucoma.

5.10. Potencial terapéutico del hidrógeno molecular en la degeneración macular relacionada con la edad

Los estudios clínicos han demostrado que los suplementos dietéticos de antioxidantes pueden mejorar eficazmente la calidad de la visión de los pacientes con esta degeneración. En este contexto, es posible que la suplementación con H2 pueda servir como medida para salvaguardar el funcionamiento de la retina y aliviar el estrés oxidativo en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad.

Los resultados experimentales muestran que las retinas de las ratas tratadas con hidrógeno están menos dañadas en comparación con las de los controles no tratados.

5.11. Potencial terapéutico del hidrógeno molecular en el aplastamiento del nervio óptico

Como agente neuroprotector, el H2 puede prevenir el estrés oxidativo y la inflamación en muchas enfermedades neurológicas. En la práctica oftálmica, el H2 puede producir algunos efectos beneficiosos en el tratamiento de la neuropatía óptica. La lesión traumática del nervio óptico es una complicación grave de la lesión cerebral traumática, donde la presión mecánica aplasta el nervio óptico y provoca la degeneración axonal. Este daño eventualmente causa degeneración neural, lo que lleva a la pérdida de las células ganglionares de la retina y ceguera total en los pacientes. Sin embargo, el estrés oxidativo ahora se considera uno de los factores más importantes que median en el proceso anterior. Además, la excitotoxicidad retiniana inducida por glutamato actúa como otro mecanismo patogénico del daño neuronal en el aplastamiento del nervio óptico. Los efectos mediados por el H2 sobre el estrés oxidativo o la toxicidad del glutamato pueden respaldar la hipótesis de que el H2 puede proteger el nervio óptico.

6. Conclusiones y perspectivas

Como poderoso antioxidante, los beneficios mediados por el H2 se basan principalmente en sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas. Mostró un potencial notable para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso (como derrames cerebrales, enfermedad de Parkinson), enfermedades cardiovasculares (como lesiones por isquemia-reperfusión, hipertensión) y enfermedades hepáticas (como hígado graso, fibrosis hepática). Entre 2016 y 2023, la terapia con H2 ha obtenido un reconocimiento sustancial como enfoque de tratamiento para enfermedades oftálmicas. En particular, los investigadores han incursionado en territorios novedosos al emplear H2 en modelos animales para abordar un amplio espectro de afecciones oftálmicas, incluida la lesión endotelial corneal, la uveítis y la degeneración macular relacionada con la edad, entre otras. Además, el H2 ha entrado formalmente en el ámbito de la investigación clínica de enfermedades oftálmicas, que abarca afecciones como las cataratas y el síndrome del ojo seco. Esta progresión marca un paso significativo en el aprovechamiento del potencial del H2 en la práctica oftalmológica. Actualmente se encuentran disponibles bebidas de H2 para uso clínico. Se envasan como agua hidrogenada en paquetes de plástico de aluminio de 420 ml equipados con una tapa hermética. Según las especificaciones del fabricante, el agua hidrogenada se generan a partir de agua potable a la que se le ha eliminado el cloro y la posterior infusión de H2 directamente en el agua. Este proceso de fabricación asegura la creación de un bebida enriquecida con H2 con envases específicos para mantener su integridad y potencial terapéutico para aplicaciones clínicas. Se ha utilizado clínicamente para el tratamiento del glaucoma.

La dosis óptima y la duración del tratamiento con agua hidrogenada no se han definido claramente, lo que exige una mayor optimización de los planes terapéuticos. Son necesarios algunos estudios clínicos a gran escala para validar su eficacia y seguridad durante la aplicación. En la actualidad, la investigación ha demostrado la capacidad del H2 para inducir daño en las células tumorales y apoptosis. El efecto terapéutico del gas H2 en tumores oculares puede ser un área fructífera para futuros trabajos. Como fármaco terapéutico casi impecable, el efecto terapéutico del H2 en las enfermedades oftálmicas es indiscutible. Se necesitan muchos más estudios clínicos prospectivos con muestras de mayor tamaño para garantizar que la medicación estandarizada con hidrógeno llegue al mercado.

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